Muitos meses depois de sua guerra contra os vilões Inumanos, a equipe ainda está se recuperando. Coulson está, novamente, tentando juntar os cacos de sua organização, ao mesmo tempo que aprende a lidar com a perda de sua mão. Sua confidente, a agente Melinda May ainda tem que voltar das férias que tirou com o ex-marido Andrew; a mortal espiã Bobbi Morse está se recuperando de sua traumática tortura nas mãos de Grant Ward; Fitz está obcecado por descobrir a verdade por trás do misterioso desaparecimento de Simmons; e todos estão em alerta máximo para o próximo movimento de Ward e da Hydra. A missão da S.H.I.E.L.D. é proteger aqueles que não podem se proteger de ameaças que não conseguem entender, mas ameaças maiores estão logo adiante, trazendo desafios ainda mais elevados para os agentes, incluindo a propagação da Névoa Terrígena, uma substância inumana que desperta habilidades em alguns indivíduos; o surgimento de novos Inumanos que ainda não conseguem controlar nem entender os seus poderes; o surgimento de uma nova organização governamental que bate de frente com a S.H.I.E.L.D.; as propriedades desconhecidas da enorme rocha alienígena Kree, que foi responsável pelo desaparecimento de um de seus próprios agentes; e a ameaça constante da organização terrorista Hydra, reconstruída pelo traidor Grant Ward, que definiu como sua missão pessoal acabar com Coulson e com a S.H.I.E.L.D.