A fuga agora não é mais de uma cadeia, mas sim do país todo, pois agora são fugitivos procurados, tendo suas fotos divulgadas por todo os Estados Unidos, além da Companhia atrás dos irmãos. Verônica descobre a verdade de que o homem que Lincoln foi acusado de ter matado não está morto e tudo não passava de um plano da vice-presidente Caroline Reynolds. A companhia coloca no caso o agente especial do FBI Alexander Mahone, que também é extremamente inteligente, ele consegue deduzir os passos de Michael Scofield pela análise de suas tatuagens(onde o plano de fuga de Michael estava gravado). Pope demite-se do cargo de diretor de Fox River, pois é injustamente acusado de abuso de poder. Bellick, que foi demitido por aceitar propina dos presos, está a procura dos fugitivos para receber a enorme recompensa. Mahone que estava sendo chantageado pela companhia, por ter "executado" um maníaco, recebe a ordem de eliminar os irmãos e todos os outros fugitivos, e sendo assim mata Abruzzi (que foi se vingar de Otto Fibonacci)e Tweener e deixa Haywire suicidar-se. Sucre vai a procura de Maricruz. Kellerman, após ser traído pela companhia, entrega-se e salva Sara de ser acusada, livrando também Lincoln de todas as acusações.Michael, Lincoln e Sara se encontram no Panamá, e tudo parece que vai dar certo, quando o agente da companhia, Kim, aparece. Sara atira em Kim e o trio foge da polícia que chega no exato momento, Lincoln se separa, Michael e Sara são encurralados. Então, Michael assume a morte de Kim, para evitar que Sara seja detida, e acaba por ser enviado para a Penitenciária Federal de Sona, no Panamá, considerada uma das mais violentas e perigosas do mundo, juntamente com Bellick, que havia caído em uma armadilha de T-bag, e Mahone, que foi acusado de porte de drogas graças a Michael.